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基因编辑:天使还是魔鬼?  

2015-12-23 23:38:32|  分类: 科学探索 |  标签: |举报 |字号 订阅

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作者:南方周末记者 黄永明   南方周末特约撰稿 伟尧      2015-12-20

基因编辑:天使还是魔鬼? - 笑尘 - 行者无疆

 科学家已经发明出可以编辑人类胚胎基因的技术,问题是我们是否该阻止它的发展。 (南方周末资料图/图)

CRISPR技术的迅猛发展使得“定制婴儿”等问题比任何时候都更加迫在眉睫。对特定人群进行永久性的基因“强化”可能会导致社会不公,也有可能被强制使用。

这是一项可以与气候变化相提并论的争论。它所涉及的技术可能会治愈包括抑郁症和艾滋病在内的多种重大疾病,但它却也让人担心会给人类带来一场前所未有的灾难。这项技术叫做“基因编辑”。

基因编辑技术,或者更确切地说,规律成簇的间隔短回文重复(简称“CRISPR”),其基本原理来自细菌对抗病毒的一种机制。它被证明能够用于人类细胞仅仅是三年前的事,但它发展迅猛,就连这个领域中的科学家都感到跟上最新进展是一件吃力的事情。

2015年12月初,世界上基因研究领域的顶尖学者聚集在华盛顿,召开了为期三天的人类基因编辑国际峰会。会议上,学者们探讨了“基因编辑”这项革命性技术带来的科学、伦理和监管问题。这让基因编辑在短短八个月之内第三次成为国际热点话题。

稍早的时候,2015年4月,中山大学的生物学家宣布首次对人类胚胎进行了基因组修改,这引起科学界的轩然大波。

10月,联合国教科文组织在巴黎召开了一次专题研讨会,与会者包括科学家、哲学家、律师和政府官员,他们呼吁在安全性和功效被确切证明之前,应禁止对人类胚系基因进行“编辑”。“对人类基因组的干预应仅可用于预防、诊断或治疗目的,不能用于对后代进行改造。”联合国教科文组织国际生物伦理委员会在一份公告中称。他们指出,后者会“把全体人类固有的和平等的尊严置于危险境地,并且将改写优生学”。

在华盛顿会议结束后发表的声明中,与会者称,“进行任何生殖细胞的基因编辑的临床应用都是不负责任的”,并且“任何临床实验都必须在适当的监管下进行”。

英国《新科学家》杂志在12月5日发表的一篇社论中指出,华盛顿峰会的参与者中有当年推动过阿西洛玛会议的人士,希望他们能够“吸取历史的经验”。

        十字路口

1975年,超过150名来自世界各地的著名生物学家在美国加州阿西洛玛(Asilomar)召开了一项会议,围绕DNA重组技术的生物安全性展开了激烈的讨论。

当时,DNA重组技术刚刚兴起,科学家们成功地将两个不同物种的DNA连接起来,通过这一手段,可以把哺乳动物中合成胰岛素的基因转入细菌内,利用细菌快速繁殖的特点,生产提取丰富的胰岛素。

然而,该技术也可以将其他物种的基因引入哺乳动物甚至是人类细胞中,这一可能性引发了科学界对于人工改造人类遗传基因的担忧。通过阿西洛玛会议,科学家们确立了重组DNA实验研究的指导方针,同时就一些暂缓或严令禁止的实验达成共识。

如今,基因工程又走到了一个新的十字路口。

简单来说,最新出现的基因编辑技术能够精确地改变人类的DNA。它能够“关闭”某些基因,也能够给人增加特定的基因。这样的技术以往通常是在科幻影视作品中看到。尽管人为修改人类DNA在现实中也早就不是一件新鲜事,但从没有一项技术能够像CRISPR这样精准和高效地完成这件事。

首先,借用一种无害的病毒,向导RNA、剪切蛋白和替代DNA被输入细胞中。然后,向导RNA和剪切蛋白贴上目标DNA。剪切蛋白将DNA的双链剪断,细胞自身的DNA修复机制马上会启动对DNA的修复,此时作为替代的DNA片段被接入原有的DNA。这样,就完成了对基因的修改。

在实验室中,使用传统的DNA同源重组技术构建基因敲除小鼠不仅操作繁琐、花费昂贵,而且需要耗时1-2年的时间。而使用CRISPR技术成本较低,而且只需要掌握最基本的分子生物学手段便可以在短短3个月内实现基因敲除。

自2012年CRISPR技术被阐明后,科学家已经陆续运用该技术为人类健康与疾病治疗领域带来了诸多福音。实验证明,使用CRISPR技术敲除感染动物细胞的乙肝病毒内的致病基因,可以有效地杀死乙肝病毒,为彻底治疗乙肝带来了希望。细菌的抗药性是人类对抗细菌过程中难以突破的屏障,然而使用CRISPR技术敲除赋予细菌抗药性的基因,能够大大提高抗生素的效用。

因为CRISPR技术的快捷、廉价、适用性广等特点,已经有至少四家基因编辑公司着手于将CRISPR技术转化为临床治疗手段的研究,盖茨基金会和谷歌风投基金这样的重量级投资者也参与其中。

随着CRISPR技术的发展,越来越多的人意识到它不仅可以用于改造病毒、细菌和普通哺乳动物的细胞,人类基因组也可以成为CRISPR的编辑对象。《麻省理工技术评论》于2015年3月5日发表评论文章《定制完美婴儿》,其中就提到科学家已经发明出可以编辑人类胚胎基因的技术,我们是否该阻止它的发展的问题。

人们担心这项技术可能带来“定制化的婴儿”。婴儿在出生前,其基因就可以根据需要进行修改。一些来自父母的遗传疾病可以被消除,但另一方面,父母缺乏的基因也是可以被添加上去的。理论上说,这可能改变孩子的发色、肤色,乃至智商。而且,这些基因上的修改有可能会被遗传下去,最终的效应难以预料。

就在《麻省理工技术评论》的那篇文章在社会上引起巨大反响、各方还在因为伦理问题展开激烈辩论的时候,2015年4月18日,来自中山大学的生物学副教授黄军就的研究组在《蛋白与细胞》(Protein & Cell)上发表论文,首次报道了使用CRISPR技术对人类胚胎细胞进行基因编辑的研究,修复了乙型地中海贫血病的缺陷基因,探索了今后治疗某些遗传疾病的可能。至此,基因编辑人类胚胎的猜想变成了事实。

CRISPR技术的发现者之一、法国微生物学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)认为“发现来得有点突然”。同时,她也没有预料到这项技术会引起巨大的争议。

基因编辑:天使还是魔鬼? - 笑尘 - 行者无疆

基因编辑技术甚至会导致新的物种诞生。 (南方周末资料图/图)

        并未完全关上的大门

“我希望人们不会去追求利用这项技术改变人类特征的想法。”卡彭蒂耶最近表示,“当把它用于治疗和预防目的——而不是用于制造可以在人种中遗传的特征,那么讨论的重点就会是,对于某些特定的疾病,也许进行胚系基因编辑是可以考虑的方式。”

“届时,问题就变成,社会是否想迈出这一步。”她继续说,“从哲学上和社会学上来说,我对此存有诸多疑虑。”

参与华盛顿会议的学者们也达成共识,他们在公告中称“胚系基因编辑带来诸多重大问题”。

他们的担心,包括了基因编辑过程中的“脱靶效应”,即实际发生改变的基因并非实验者的预设。学者们同时指出,“考虑到与其他遗传变异和与环境的相互作用,想要预测基因改变在人群中所带来的有害效应是困难的。”

“一旦将(基因)修改引入了人类种群,遗传的变化将很难被消除,也不会仅仅局限在任何单一的社群或国家。”参与会议的12人在声明中说,“对特定人群进行永久性的基因‘强化’,可能会导致社会不公,也有可能被强制使用。”

在会议过程中,科学家们的确探讨了基因编辑技术用于“强化人类”的可能性。它是否能够把人类改造得对疾病更具抵御能力,或者提高人类大脑的认知能力?与会科学家认为,人们对基因在人类认知水平和其他许多特征中的作用仍然知之甚少,此时不能乱来。

“结论是,怀有敬畏之心。在我们对人类基因池做出任何永久性改变之前,我们应该极为谨慎地行事。”麻省理工博德研究所的艾瑞克·兰德(Eric Lander)这样说。

在这次最新的大讨论中,科学家并没有呼吁完全禁止基础研究层面上对人类胚胎和生殖细胞进行基因编辑。他们认为基础研究的意义是极其深远的。

在声明中,参与者指出,强化基因编辑技术的基础和临床前期研究不应被暂停或终止,而是应在适当的法律和道德监管监督下继续开展。一些正在对疾病进行研究的科学家,担心对基因编辑技术的过多限制会影响到治愈疾病的进展。

简单来说,科学家对于人类遗传基因研究有两个禁区,一是不允许非治疗性的生育筛选,二是不允许对基因做可遗传的人工编辑。华盛顿会议的参与者特别提到,经过基因编辑的早期人类胚胎或生殖细胞不得用于怀孕目的。不过,声明也指出:“随着科学知识的进步和社会认识的发展,对生殖细胞编辑的临床使用应定期重新评估。”

“我们不想把这扇大门一下子关上。”美国加州大学伯克利分校的生物化学家詹妮弗·端娜(Jennifer Doudna)说。

 

 引文来源 南方周末

延伸阅读

修改胚胎基因:设计婴儿的起点?

作者:南方周末记者 黄永明      2015-05-08

运用现有技术对人类胚胎进行基因组修改,有可能为后代带来无法预测的后果。中山大学黄军就等人的研究只是一个开始,今后可能还会有更多的同类成果发表出来。

2015年3月,生物学家费奥多·乌诺夫(Fyodor Urnov)和他的同事在英国《自然》杂志上发表了一篇文章,称他们的圈子中有一个传言:一项利用基因组修改技术改变人类胚胎的研究很快就要发表出来了。

乌诺夫是最早发明基因组修改技术的人,他所创造出的技术叫做锌指核酸酶(ZFN),这种技术让科学家能够直接改造细胞基因组的某个基因。然而,乌诺夫和同事对最新的进展所表现出的并不是欣喜,而是沉重的担忧:“在我们看来,运用现有技术对人类胚胎进行基因组修改,可能为后代带来无法预测的后果。”

一个月之后,传言中的研究成果果然正式发表出来了。中山大学生物学副教授黄军就的研究组在《蛋白与细胞》(Protein & Cell)上发表论文,报告他们首次对人类胚胎进行了基因组修改。

在他们的研究中,科研人员尝试通过修改人类胚胎基因的方式,来避免一种致命的疾病——乙型地中海贫血。他们一共实验了86个胚胎,其中有28个获得了成功。研究者称,他们所使用的是不能成活的胚胎,也就说这些胚胎并不会诞生婴儿。然而,这项研究仍然不出意料地引起了生物学家们的巨大争议,有人称这可能是人类走上设计婴儿的“滑溜斜路”的起点。

领域内的科学家估计,黄军就等人的研究成果只是一个开始,今年内可能还会有更多同类研究发表出来。伦敦大学圣乔治医学院教授雪莉·霍奇森(Shirley Hodgson)对此评论说:“我认为这大幅度偏离了当前可以被接受的研究行为。”一些研究者呼吁,应当禁止对人类胚胎进行基因组修改。

“简单”修改

黄军就等人在研究中所采用的,是一种近年来新出现的技术——规律成簇的间隔短回文重复(CRISPR)。这种技术的历史最早可以追溯到1987年。

当年,日本的一个研究组在研究大肠杆菌的时候,发现了一个“不同寻常”的事情:大肠杆菌基因组上有许多直接重复的核苷酸序列。他们当时并不理解基因组呈现这种状态的功能是什么。后来,西班牙的一个研究组发现,不仅是大肠杆菌,其他许多微生物的基因组也存在这种规律。

直到2005年之后,多个研究组才将序列重复与细菌的免疫联系起来。他们发现,这些重复的序列常常与外界某些噬菌体的DNA序列是匹配的。它们就像是细菌的一种“记忆”。一旦细菌曾经被某种噬菌体入侵过,它就记录下噬菌体的DNA序列,下次再遇到同一种噬菌体的时候,就能够识别出来。

细菌体内有很多与外来DNA同源的DNA序列,当有外来DNA入侵时,细菌体内的同源DNA序列就转录激活形成复合体,特异性靶向外来DNA序列,通过一种名为CAS9的蛋白将外来的DNA序列进行双链剪切,从而防止外来DNA在细菌内表达,影响细菌自身的生存。

这些发现让科学家们想到,可以人为地利用相同的原理对动物细胞的基因组进行修改,由此诞生了CRISPR工具。在它之前,科学家已经发明了两种工具,一种是锌指核酸酶,一种是转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)。在这些方法的帮助下,基因敲除的小鼠在实验室中已经十分常见,也有研究者希望通过基因组修改的技术来治愈艾滋病。

到目前为止,三种工具中最简单易行的就是CRISPR,它曾在2013年被美国《科学》杂志当作年度科学突破的成果来进行介绍。其他两种工具都需要制造特定的蛋白来靶向特定的基因序列,而CRISPR并不需要,因为它只是利用了RNA和DNA的配对。

CRISPR有多简单?《MIT技术评论》是这样介绍的:“任何懂得分子生物学技巧并知道如何处理胚胎的科学家都能做这件事。”

但是,CRISPR带来的结果并不是完美的。科学家在猴子身上的实验就显示,CRISPR在受精卵中删除或废掉一个基因的有效率是40%,而如果要做特定的修改,有效率更是低至20%。黄军就等人在人类胚胎的实验中,有效率大约也只是30%。许多时候,“脱靶”的情况会发生,实际发生改变的基因并非实验者的预设。他们认为这样的结果表明,要将此项技术用于医学实践,还存在很大的障碍。

观点分歧

据报道,黄军就的研究组最初将论文投稿到英国《自然》杂志和美国《科学》杂志,均遭到拒稿,部分原因就是稿件遭到了伦理层面的反对。

对于人体的基因改造,学术界的分歧一直很大。支持者,如达特茅斯学院的伦理学教授唐纳德·格林(Ronald Green),认为对人类基因进行修改并没有那么可怕,而且它能够解决很多医学问题。他设想,当人们“从基因层面制造婴儿”之后,就不会再有孩子一出生就要面临一生的疾病困扰。“为什么我们可以做到改变问题基因的时候,一个小孩还要与阅读障碍症抗争呢?”格林在2008年的一篇文章中写道。

随着科学家对人类基因组了解程度的增加,基因组修改可能还会解决比阅读困难症更为严重的问题,比如血友病、镰刀状细胞贫血和某些癌症。在格林看来,人类的未来就像是1997年的电影《千钧一发》所表现的那样,人们可以通过基因组修改来获得完美的婴儿。

然而,与科幻的想法相左,世界上越来越多的国家在禁止人类胚胎的基因组修改实验。到2014年,欧洲22个国家中有15个禁止了修改人类胚系。美国没有明令禁止,但美国卫生研究院(NIH)明确表示当前不会鼓励修改胚胎基因的实验项目。一些科学家也在呼吁更多的国家禁止修改人类胚系。

科学家们所担心的一点在于,由于现在对于胚胎基因组修改的质量控制具有很大困难,所以在修改基因时人们并不能确定实际效果是怎样的。很多有害的效果可能在婴儿出生后才能被发现,甚至于出生后很多年才会慢慢展现出来。

“中国研究组所发表的论文是第一个追问CRISPR方法是否有效的研究,他们得到的答案是非常模棱两可的。是的,这些方法可以做,但并无效率,而且还存在一些问题。”英国弗朗西斯·克里克研究所的教授罗宾·贝奇(Robin Badge)评论说。

“在过去,监管部门所批准的所有基因疗法研究都是在体细胞上做的,不是在胚系上做,因为胚系研究具有潜在的不可预测性和遗传效果。”霍奇森说,“这些研究者(黄军就等人)发现了一些‘脱靶’突变,就明显属于这种情况中另一担心的一个方面。”

在接受《自然》杂志采访时,黄军就表示,他的工作是想要向世界展示他们的数据,让人们了解到CRISPR方法究竟能做到什么,而不是毫无数据地做假设性讨论。

当初与乌诺夫联名发表评论呼吁停止人类胚胎基因组修改实验的生物学家爱德华·兰菲尔(Edward Lanphier)在看到论文后则表示:“这更强调了我们之前说过的话:我们需要暂停研究,并对我们的前进方向做一个广泛的讨论。”他担心会有更多的科学家在黄军就等人工作的基础上进行实验和改进。另有研究者担心,如此下去,或早或晚会有人创造出基因组修改的婴儿。

兰菲尔和他的同行在《自然》杂志的文章中提出,“所有讨论和未来研究的一个关键是,清晰区分开在体细胞和在生殖细胞中所做的基因组修改。对于不鼓励人类胚系修改和让公众了解二者的区别来说,科学共同体自愿中止研究可能是一个有效的途径。”

目前,黄军就的计划是,用成人体细胞或动物模型来进一步研究如何减少“脱靶”突变。 


引文来源  南方周末
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